アセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの加水分解と阻害薬 105回薬剤師国家試験問106
105回薬剤師国家試験 問106
図は、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）によってアセチルコリンが加水分解される際の初期段階の反応機構と2種類のAChE 阻害剤Ａ、Ｂの構造を示したものである。以下の記述のうち、正しいのはどれか。2つ選びなさい。
1 グルタミン酸―ヒスチジンの相互作用により、ヒスチジンのイミダゾリル基の塩基性が高くなる。
2 グルタミン酸―ヒスチジン―セリンの三つのアミノ酸残基間の相互作用によって、セリンのヒドロキシ基の求電子性が高くなる。
3 アセチルコリンはトリプトファンとイオン結合している。
4 AChE阻害剤Ａはセリンのヒドロキシ基を不可逆的にアミド化する。
5 AChE阻害剤Ｂはセリンのヒドロキシ基を不可逆的にリン酸化する。
105回薬剤師国家試験 問106 解答解説
アセチルコリンエステラーゼ（AChE）は、アセチルコリンのエステル結合を加水分解し、酢酸とコリンにする反応を触媒する酵素である。
アセチルコリンエステラーゼは、活性中心のセリン残基のヒドロキシ基がアセチルコリンのエステル結合のカルボニル炭素に対して求核攻撃を行うことで、エステル結合の加水分解を促す。
アセチルコリンエステラーゼは、下記のように、活性部位のグルタミン酸−ヒスチジン−セリンのアミノ酸残基間の相互作用により、セリンのヒドロキシ基の求核性が高くなる。
・ ヒスチジン残基のイミダゾール基がセリン残基のヒドロキシ基のプロトンを引き抜くことで、ヒドロキシ基の求核性を高める。
・ グルタミン酸残基のカルボキシラートイオンがヒスチジン残基のイミダゾール基のプロトンを引き抜くことで、イミダゾール基の塩基性を高める。これについて、ヒスチジン残基のイミダゾール基がヒドロキシ基のプロトンを引き抜くことで生じるイミダゾールの共役酸の安定性が高まることが、イミダゾールの塩基性上昇につながると考えられる。
選択肢の記述の正誤は下記の通り。
◆ 1，2，3について
1 〇 グルタミン酸―ヒスチジンの相互作用により、ヒスチジンのイミダゾリル基の塩基性が高くなる。
2 × グルタミン酸―ヒスチジン―セリンの三つのアミノ酸残基間の相互作用によって、セリンのヒドロキシ基の求電子性が高くなる。
→ 〇 グルタミン酸―ヒスチジン―セリンの三つのアミノ酸残基間の相互作用によって、セリンのヒドロキシ基の求核性が高くなる。
3 × アセチルコリンはトリプトファンとイオン結合している。
アセチルコリンエステラーゼの芳香族アミノ酸残基の芳香環とアセチルコリンのトリメチルアンモニウム基の相互作用については、カチオン−π相互作用という説とCH−π相互作用という説がある。
アセチルコリンエステラーゼは正電荷を帯びていないアルキル基も認識していることから、CH−π相互作用説が上がっている。
◆ 4について
4 × AChE阻害剤Ａはセリンのヒドロキシ基を不可逆的にアミド化する。
→ 〇 AChE阻害剤Ａはセリンのヒドロキシ基を可逆的にアミド化する。
医療用医薬品のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、アセチルコリンエステラーゼを可逆的に阻害する。
設問のAChE阻害剤Ａ（ネオスチグミン臭化物）は、下記のようにAChEのエステル部のセリン残基を可逆的にカルバモイル化（アミド化）することで、AChEを可逆的に阻害する。
◆ 5について
5 〇 AChE阻害剤Ｂはセリンのヒドロキシ基を不可逆的にリン酸化する。
設問のAChE阻害剤B（サリン）のような有機リン化合物のAChE阻害作用について、下記のようにAChEのエステル部のセリン残基のヒドロキシ基をリン酸化し、安定なリン酸エステル複合体を形成することで、AChEを不可逆的に阻害する。
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第105回問106（e-RECさん）