ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回薬剤師国家試験問9

第88回薬剤師国家試験 問9
化合物a〜dの求核置換反応に関する記述の正誤を判定してみよう。
ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

ア 化合物aは炭素−ハロゲン結合がきわめて強く容易に開裂しないので、臭素を置換することは難しい。
イ 化合物bは第3級ハロゲン化合物であるからSN1機構で容易に反応する。
ウ 化合物cは第1級ハロゲン化合物であるからSN2機構で容易に反応する。
エ 化合物dは第1級ハロゲン化合物であるからSN2機構で容易に反応する。

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第88回薬剤師国家試験 問9 解答解説

 

★ ハロゲン−sp3炭素を有するハロゲン化合物は求核置換反応または脱離反応の基質となる。

 

ハロゲン(X)や酸素といった電気陰性度の大きい原子が結合したsp3炭素(X−sp3炭素,O−sp3炭素)では、ハロゲン(X)や酸素がsp3炭素との共有電子を強く引っ張るため、X−sp3炭素、O−sp3炭素の結合は大きく分極して切れやすくなっている。
このことから、ハロゲン−sp3炭素を有する有機ハロゲン化合物は求核置換反応(SN1,SN2)や脱離反応(E1,E2)の基質となる。

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

 

◆ アについて
ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

ア 〇 化合物aは炭素−ハロゲン結合がきわめて強く容易に開裂しないので、臭素を置換することは難しい。

 

ハロゲン化物の中でも、炭素−ハロゲン結合がsp2炭素−ハロゲン結合であるハロゲン化ビニル(CH2=CH−X)やハロゲン化アリール(Ar−X)では求核置換反応が起こりにくい。

 

★ ハロゲン化ビニル(CH2=CH−X)とハロゲン化アリール(Ar−X)では求核置換反応が起こりにくい。

 

ハロゲン化ビニル(CH2=CH−X)とハロゲン化アリール(Ar−X)のハロゲン−炭素結合はハロゲン−sp2炭素の結合である。このことから、ハロゲン化ビニルやハロゲン化アリールで求核置換反応が起こりにくい理由が挙げられる。

 

1つ目は、ハロゲン−sp2炭素の結合は共鳴により強化されて開裂しにくくなっているので求核置換反応は起こりにくいという説である。

 

2つ目は、ハロゲン−sp2炭素の炭素の正の分極(Cδ+)は弱いため、求核試薬との反応性が低いという説である。
sp2炭素はsp3炭素に比べて電気陰性度が大きいので、ハロゲン−sp2炭素の分極はハロゲン−sp3炭素よりも弱い。また、ハロゲン−sp2炭素では、ハロゲンの電子供与性共鳴効果が発現し、ハロゲン−sp2炭素の分極を弱める。
これらのことから、ハロゲン−sp2炭素の炭素の正の分極(Cδ+)は弱いため、求核試薬との反応は起こりにくいと考えられる。

 

以上のことから、ハロゲン化ビニル(CH2=CH−X)とハロゲン化アリール(Ar−X)では求核置換反応が起こりにくい。

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

 

◆ イについて
ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

イ × 化合物bは第3級ハロゲン化合物であるからSN1機構で容易に反応する。
→ 〇 化合物bは第3級ハロゲン化合物であるが、生成するカルボカチオンはビシクロ構造の橋頭位(橋のたもと)の炭素がC+となる不安定なものであるため、SN1反応は進行しにくい。

 

★ SN1反応の進行と基質の構造の関係:
求核置換反応のSN1反応ではカルボカチオン中間体を生成する段階が律速段階なので、SN1は安定なカルボカチオンを生成する基質で起こりやすい。律速段階には基質のみ関わるので、SN1反応の反応速度は基質の濃度のみに比例する。

 

SN1反応では、第一段階として基質から脱離基が陰イオンとなって外れてカルボカチオン中間体を生成する。第二段階として、カルボカチオンに対して求核剤が付加する。結果、脱離基と求核剤が置換したものが生成する。
SN1反応の2つの段階のうち、相対的に活性化エネルギーが高く、速度が遅いのは一段階目のカルボカチオン中間体を生成する段階である。よって、この過程がSN1の律速段階である。
この反応が1分子求核置換反応(SN1)と呼ばれる理由は、律速段階で基質の1分子だけが関わるからである。
よって、SN1反応の反応速度は基質の濃度のみに比例し、下記の一次反応速度式で記述される。
SN1の反応速度=k×[基質]

 

SN1反応の律速段階は、第一段階の脱離基が外れてカルボカチオン中間体を生成する過程である。カルボカチオンとして安定性の高い第3級カルボカチオンやアリルカチオン、ベンジルカチオンが生成する基質ならばSN1反応が起こる可能性はあるが、ノーマル第1級カルボカチオンやメチルカチオンといった不安定なカルボカチオンが生成する基質の場合はSN1反応が起こる可能性は低い。

 

カルボカチオンの安定性の序列は下記の通りである。

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

SN1反応の律速段階は基質からハロゲンが脱離してカルボカチオンを生成する段階であることから、ハロゲン化アルキルのSN1反応の反応性(起こりやすさ)の序列は、ハロゲンが外れて生成するカルボカチオンの安定性の序列に従うので、下記のようになる。

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

カルボカチオンの安定性については下記のリンク先で解説
カルボカチオンの安定性について

 

★ 第3級カルボカチオンであっても、下記のようなビシクロ構造の橋頭位(橋のたもと)の炭素がC+となる第3級カルボカチオンは不安定なので生成しない。

 

C+はsp2混成軌道をとるが、sp2は3本の結合を結合角120°で同一平面に伸ばす形が安定である。ビシクロの橋頭位がC+となった場合、C+のsp2の3本の結合は同一平面に伸びる形を取れず、ビシクロ構造の維持のため無理して伸ばす形になるため不安定である。

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9
化合物bは第3級ハロゲン化物だが、臭素が脱離して生成するカルボカチオンはビシクロ構造の橋頭位(橋のたもと)の炭素がC+となる不安定なものである。よって、化合物bでは、ハロゲンが脱離してカルボカチオン中間体を生成する過程が進行しにくいため、SN1反応は進行しにくい。

 

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◆ ウについて
ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

ウ 〇 化合物cは第1級ハロゲン化合物であるからSN2機構で容易に反応する。

 

化合物cは、ハロゲン−sp3炭素結合を有する第1級ハロゲン化物であり置換しているアルキル基の数が少なく、また、置換しているアルキル基のサイズが比較的小さいので、反応中心炭素の立体障害の小さい基質であり、Cδ+に求核剤がアクセスしやすいので、SN2反応が起こりやすい。

 

★ SN2反応の進行と基質の構造の関係:
SN2反応の進行と基質の構造について、ハロゲン−sp3炭素のCδ+のアルキル置換基の数が少ないほどSN2反応は進行しやすい。

 

ハロゲン(などの電気陰性度が大きい原子)が結合したsp3炭素は、ハロゲンが共有電子を引っ張ることから大きく正に分極し、Cδ+となっている。このような化合物はSN2反応(2分子求核置換反応)の基質となる。
SN2反応では、基質のCδ+に対して求核試薬がハロゲン(脱離基)の無い方向から背面攻撃を行い、三方両錘型の遷移状態を経て、ハロゲン(脱離基)が陰イオンとなって脱離する。結果、ハロゲン(脱離基)と求核試薬が置き換わったものが生成する。SN2反応の進行の特徴として、基質に求核剤が付加すると同時に、脱離基が陰イオンとなって脱離するという中間体を経由しない一段階の反応であることが重要である。この反応が2分子求核置換反応(SN2)と呼ばれる理由は、律速段階で基質と求核剤の2分子が関わるからである。よって、SN2反応の反応速度は基質の濃度と求核剤の濃度の両方に比例し、下記の二次反応速度式で記述される。
SN2の反応速度=k×[基質]×[求核剤]

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

SN2反応の進行と基質の構造について、X−sp3炭素のCδ+のアルキル置換基の数が少ないほど、または、置換基が立体的に小さい基質ほどSN2反応は進行しやすい。

 

ハロゲン−sp3炭素のCδ+において、基質の反応中心炭素のアルキル置換基の数が多いほど、Cδ+周りが物理的に混雑して求核剤がアクセスしにくくなり、さらに、アルキル置換基の電子供与性電子効果でCδ+の正電荷が弱まることで求核剤の負電荷との引き合いが弱くなり、結果、SN2が起こりにくくなる。また、基質の反応中心炭素がアルキル置換基で混みあうと、三方両錘型の遷移状態のエネルギーが構造的混みあいによって高くなり、活性化エネルギーが高くなることでSN2反応が起こりにくくなる。
よって、X−sp3炭素のCδ+のアルキル置換基の数が少ない、または、置換基が立体的に小さい基質ほどSN2反応は進行しやすい。
第3級ハロゲン化アルキルでは、SN2反応はほとんど起こらない。

 

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◆ エについて
ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

 

エ × 化合物dは第1級ハロゲン化合物であるからSN2機構で容易に反応する。
→ 〇 化合物dは第1級ハロゲン化合物であるが、置換しているアルキル基の立体的サイズが大きいため、SN2反応はほとんど起こらない。。

 

SN2反応の反応性に対する置換基の影響について、反応中心炭素の置換基の数だけでなく、置換基の種類も多大な影響を与える。
化合物dは第1級ハロゲン化物で、反応中心炭素の置換基の数は少ないが、置換しているアルキル基が非常にかさ高いtert-ブチル基(ターシャリーブチル基)であるため、SN2反応は進行しにくい。
なお、dの構造のハロゲン化物をハロゲン化ネオペンチルとも呼ぶ。

 

★ SN2反応は、反応中心炭素の置換基の立体的なサイズが小さいほど進行しやすく、置換基の立体的なサイズが大きいほど進行しにくい。

 

反応中心炭素(Cδ+)に立体的なサイズの大きい置換基が結合するとSN2反応の反応性が低下する。
その理由として次の@とAのことが挙げられる。

 

@ Cδ+に対する求核剤のアクセスにおいて、かさ高い置換基が物理的に求核剤の行く手を遮ることにより、求核剤がCδ+に接近しづらくなる。

 

A 置換基がかさ高い場合、立体障害により遷移状態のエネルギーが高いことから、活性化エネルギーが高くなる。

 

ハロゲン化アルキルのSN1・SN2の反応性と基質の立体構造 88回問9

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