ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

第90回薬剤師国家試験 問9
次の反応式は、日本薬局方医薬品ピンドロールの2つの合成法を示したものである。この合成法に関する記述の正誤を判定してみよう。ただし、図中の不斉炭素を有する化合物はすべてラセミ体である。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

a 反応Aは、カルボニル炭素に対するアミンの求核置換反応である。

 

b 反応Cは、インドール環上のヒドロキシアニオンのエポキシドに対する求核的な反応である。

 

c エポキシドは、結合角によるひずみのため、通常のエーテルとは異なる反応性を示す。

 

d 反応Dでは、窒素原子とベンジル基の間の結合が還元的に開裂する。

トップページへ

 

薬剤師国家試験過去問題 科目別まとめ一覧 へ

 

薬剤師国家試験過去問題集 有機化学 反応分類 へ

 

第90回薬剤師国家試験 問9

 

◆ aについて

 

a × 反応Aは、カルボニル炭素に対するアミンの求核置換反応である。
→ 〇 反応Aは、カルボニル炭素に対するアミンの求核付加反応である。

 

アルデヒド・ケトン(R-CO-R)と求核試薬(Nu)の反応として一般に起こりやすいのは求核付加反応である。カルボニル(C=O)の炭素は正に分極しており(Cδ+)、そこへ求核試薬(Nu)が付加し、結果として、カルボニル構造は失われる。

 

反応Aは、ケトンであるCH3COCH3の正に分極するカルボニル炭素に対し、1級アミンが求核剤として付加し、結果として、イミンが生成する求核付加反応である。

 

 

★ アルデヒド・ケトンとアミンの反応

 

アルデヒド・ケトンに対し、酸触媒下で求核試薬としてアンモニアまたは一級アミンを反応させると、求核付加の後、脱水が起こってイミンが生成する。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

 

なお、アルデヒド・ケトンに対し、酸触媒下で求核試薬として二級アミンを反応させると、求核付加の後、脱水が起こってエナミン(アルケン+アミン)が生成する。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

 

★ カルボン酸・カルボン酸誘導体の求核置換反応

 

カルボン酸・カルボン酸誘導体(R-CO-L)と求核試薬(Nu)との反応として一般に起こりやすいのは求核アシル置換反応であり、結果として、脱離基(L)がNuに置換したもの(R-CO-Nu)と脱離基のアニオン(L−)が生成する。

 

下記はカルボン酸・カルボン酸誘導体の求核アシル置換反応の概観である。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

 

◆ bについて

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

b ○ 反応Cは、インドール環上のヒドロキシアニオンのエポキシドに対する求核的な反応である。

 

反応Cは塩基性条件におけるエポキシド(オキシラン)の開環反応である。
エポキシド(オキシラン)開環反応は、塩基性条件下と酸性条件下とで反応機構が異なる。
塩基性条件下ではSN2機構で進行し、エポキシド(オキシラン)を構成する炭素のうち、立体障害が少ない方の炭素を求核試薬(この場合ヒドロキシアニオン(−O-))が攻撃し、付加すると同時に攻撃を受けた炭素と酸素の結合が切れてエポキシドが開環する。求核攻撃を受けなかった炭素と酸素の結合は、生成物において−OH基となる。

 

なお、エポキシド(オキシラン)の開環反応の立体化学について、求核試薬(Nu)はO原子のいない側から炭素原子にアクセスするので、開環後の生成物はOHとNuがanti付加したものとなる。

 

反応Cは下記のように進む。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

 

★ オキシランの開環反応における、酸性条件下と塩基性条件下の違い

 

@ オキシランの酸性条件下での開環反応では、より安定なCδ+を経る機構で進み、アルキル置換基の数が多い方の炭素が求核攻撃を受ける。

 

O原子のような電気陰性度の大きい原子と結合する炭素は正に分極してCδ+となっている。
オキシランではO原子が2つの炭素原子と結合している。酸触媒の働きでO原子がプロトン化されてO+となると、O+が共有電子対をより強く引き付けるようになり、O+に結合する炭素の正の分極度合い(δ+)がより一層強くなると考えられる。このことから、オキシランの酸性条件下での開環反応では、“より安定なCδ+を経る機構”で進むと考えられる。“より安定なCδ+経る機構”という呼称は、本ページのみで便宜的に用いるもので一般的な呼称ではない。
“より安定なCδ+を経る機構”とはどういうものか。
それは、カルボカチオンでアルキル置換基の数がより多い方の炭素がC+となる方がより安定であるのと同じ考え方で、炭素が正に分極することにおいても、アルキル置換基の数がより多い方の炭素がCδ+となる方がより安定であると考え、アルキル置換基の数がより多い方の炭素が求核攻撃を受けるというものである。
酸性条件下でのオキシランの開環は、アルキル置換基の数がより多い方の炭素が求核攻撃を受け、最終的に求核攻撃を受けた炭素と酸素の結合が切れ、攻撃を受けなかった炭素と酸素の結合は−OH基となる。

 

また、エポキシド(オキシラン)の開環反応の立体化学について、求核試薬(Nu)はO原子のいない側から炭素原子にアクセスするので、開環後の生成物はOHとNuがanti付加したものとなる。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

 

A オキシランの塩基性条件下での開環反応では、SN2の機構で進み、アルキル置換基の数が少ない方の炭素が求核攻撃を受ける。

 

塩基性条件下でのオキシランの開環反応は、SN2反応の機構で進行する。
塩基性条件下ではオキシランの三員環を構成する2つの炭素のうち、置換基がより少なく立体障害が小さく求核剤がアクセスしやすい方の炭素が求核攻撃を受け、求核試薬が付加すると同時に求核攻撃を受けた炭素−酸素の結合が切れて開環する。求核攻撃を受けなかった炭素と酸素の結合は、生成物において−OH基となる。

 

また、エポキシド(オキシラン)の開環反応の立体化学について、求核試薬(Nu)はO原子のいない側から炭素原子にアクセスするので、開環後の生成物はOHとNuがanti付加したものとなる。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

 

◆ cについて
c ○ エポキシドは、結合角によるひずみのため、通常のエーテルとは異なる反応性を示す。

 

通常のエーテルの反応性は低く、C−O結合は開裂しにくい。
しかし、環状エーテルであるエポキシド(オキシラン)は、結合角が60°であり、sp3の理想的の角度が109.5°から大きく解離しているため結合角ひずみが生じている。開環すれば結合角ひずみが解消されるので、エポキシド(オキシラン)は通常のエーテルに比べて反応性が高い。

 

 

◆ dについて

 

d 〇 反応Dでは、窒素原子とベンジル基の間の結合が還元的に開裂する。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

金属触媒下で水素を反応させる接触還元により、ベンジル位の炭素と窒素または酸素との結合を還元的に開裂することができる。

 

ピンドロールの合成法 第90回薬剤師国家試験問9

 

上記の反応は、ベンジル基を保護基として保護していたアミン・ヒドロキシ基を脱保護する反応となる。

トップへ戻る