98回薬剤師国家試験問8 改題

第98回薬剤師国家試験 問8改題※
下記の反応について、求核付加反応,求電子付加反応,求核置換反応,求電子置換反応,脱離反応のどれに該当するか判定してみよう。
なお、反応4はCH3Iを基質とする。

 

98回薬剤師国家試験問8改題

 

 

※ 本試験では選択肢3でディールスアルダー反応が出題されたが、新コアカリキュラムではディールスアルダー反応はアドバンストの内容と考えられたため、本ページでは割愛させていただいた。

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第98回薬剤師国家試験 問8改題 解答解説

 

◆ 1について

 

98回薬剤師国家試験問8改題

 

反応1は芳香族化合物の求電子置換反応である。

 

★ 芳香環はπ電子豊富であり、求電子試薬(E+)と反応し、HとEが置換する求電子置換反応を起こす。

 

芳香族化合物は求電子置換反応の基質となる。その機構は次の通り。
まず、芳香環のπ電子豊富な環炭素の1つに対して求電子試薬(E+)が付加し、中間体としてカルボカチオンを生成する。カルボカチオンとなることで、一旦、環は芳香族性を失いエネルギーが上昇して安定性が低下するが、求電子試薬が付加した炭素からHがプロトンとして放出されることにより、芳香族性を取り戻し、エネルギーが低下して安定な生成物となる。結果として、環炭素の1つにおいてHとEが置換したものが生成する。

 

反応1は芳香族化合物の求電子置換反応によるニトロ化である。
発煙硝酸(濃硝酸の1種)と濃硫酸を反応させると、硝酸が硫酸によりプロトン化され、その後、脱水が起きてニトロニウムイオン(+NO2)を生成する。次いで、電子豊富な芳香環の1つの炭素に対して求電子剤のニトロニウムイオンが付加してカルボカチオン中間体を生成し、次に同じ炭素から水素がプロトンとして外れ、結果、芳香環の炭素の1つにおいてHとNO2が置換したものが生成する(求電子置換反応によるニトロ化)。
なお、芳香族求電子置換反応はスルホン化など一部を除きほとんどが不可逆反応である。遷移状態のエネルギーの高さや中間体の安定性で反応速度が決まり、速度論的に進行する。

 

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◆ 2について

 

98回薬剤師国家試験問8改題

 

反応2は、酸性条件下でのアルコールの分子内脱水であり、OHとHが脱離してアルケンが生成しているので、脱離反応に該当する。

 

★ 酸性条件におけるアルコールの分子内脱水はE1反応の機構で進行し、カルボカチオン中間体を生成する段階が律速段階のため、生成するカルボカチオンの安定性が高いアルコールほど起こりやすい。生成するアルケンはセイチェフ則に従いC=Cの置換基がより多いものが主生成物となる。

 

アルコールの酸性条件下における分子内脱水はE1反応の機構で進行する。
まず、アルコールのヒドロキシ基(OH−)が酸によってプロトン化される。ヒドロキシ基はそのまま脱離すると反応性の高く安定性の低い水酸化物イオン(OH−)となるのでそのままでは脱離しにくいが、ヒドロキシ基が酸によってプロトン化されオキソニウムイオン(+OH2−)となると安定なH2Oとなって脱離しやすくなる。
次に、プロトン化されたヒドロキシ基が脱離し、ヒドロキシ基が結合していた炭素がC+となってカルボカチオンを生成する。
次に、C+に隣接する炭素に結合するHがH2OによってH+として引き抜かれ、C+とHが引き抜かれた炭素との間でC=C(アルケン)が生成する。

 

E1反応では、基質から脱離基が外れてカルボカチオンを生成する段階の活性化エネルギーが他の段階よりも相対的に最も高く、速度が最も遅いので、この段階が律速段階である。よって、生成するカルボカチオンの安定性が高いほどE1反応の反応性は高くなる。

 

反応2のアルコールの酸性条件下での分子内脱水でアルケンを生成する反応(E1機構)は、下記のように進むと考えられる。

 

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また、脱離反応では、通常、生成するアルケンについてC=Cの置換基の数が多いものが主生成物となる。これをセイチェフ則またはザイチェフ則と呼ぶ。
脱離反応がセイチェフ則に従う理由は、アルケンの安定性について、C=Cのアルキル置換基の数が多いほど、エネルギーが低く熱力学的に安定性が高いからである。アルコールの酸性条件下における分子内脱水(E1機構)で生成するアルケンについても、セイチェフ則に従いC=Cの置換基の数がより多いものが主生成物となる。

 

 

◆ 4について

 

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反応4は、ハロゲン化アルキルであるCH3Iを基質とし、フェノキシドイオン(Ph−O-)を求核試薬とするSN2反応(二分子求核置換反応)である。
本問の反応はウイリアムソンのエーテル合成と呼ばれるもので、反応中心炭素の周辺の立体障害の小さいハロゲン化合物を基質とし、それに対してアルコキシドイオン(R−O-)やフェノキシドイオン(Ph−O-)を求核試薬として反応させ、SN2反応によりエーテルを合成する手法である。
フェノールにNaOHのような強塩基を反応させると酸塩基反応によりフェノキシドイオン(Ph−O-)を生成し、これが基質のハロゲン化アルキルのハロゲン−sp3炭素の正に分極したCδ+に対して求核攻撃すると同時にハロゲンが脱離し(SN2反応)、結果、基質においてハロゲンとフェノキシド(Ph−O)が置換したエーテルが生成する。
反応4のSN2反応は、下記のように進むと考えられる。

 

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