アミノ安息香酸エチルの合成法 96回薬剤師国家試験問13

第96回薬剤師国家試験 問13
図は日本薬局方医薬品アミノ安息香酸エチルの合成法を示したものである。この合成法に関する記述の正誤を判定してみよう。

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

a 反応Wは、ベンゼン環に対するニトロ基の付加反応である。

 

b 化合物Bは、ニトロベンゼンをAlCl3 存在下、塩化メチルで処理しても合成できる。

 

c 反応X は酸化反応であり、反応Yは還元反応である。

 

d 反応Zは、SN2 反応の機構で進行する。

 

e 化合物Eの矢印で示した酸素原子は、エタノール由来である。

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第96回薬剤師国家試験 問13 解答解説

 

◆ aについて

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

a × 反応Wは、ベンゼン環に対するニトロ基の付加反応である。
→ 〇 反応Wは、ベンゼン環に対するニトロ基の求電子置換反応である。

 

反応Wは芳香族化合物の求電子置換反応によるニトロ化である。
発煙硝酸(濃硝酸の1種)と濃硫酸を反応させると、硝酸が硫酸によりプロトン化され、その後、脱水が起きてニトロニウムイオン(+NO2)を生成する。次いで、電子豊富な芳香環の1つの炭素に対して求電子剤のニトロニウムイオンが付加してカルボカチオン中間体を生成し、次に同じ炭素から水素がプロトンとして外れ、結果、芳香環の炭素の1つにおいてHとNO2が置換したものが生成する(求電子置換反応によるニトロ化)。
トルエンはベンゼン環にメチル基が置換しているが、アルキル基は芳香環に対して電子供与性共鳴効果を与えるので、トルエンにおける芳香族求電子置換反応はオルト・パラ配向性となる。
なお、芳香族求電子置換反応はスルホン化など一部を除きほとんどが不可逆反応である。遷移状態のエネルギーの高さや中間体の安定性で反応速度が決まり、速度論的に進行する。

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

 

◆ bについて

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

b × 化合物Bは、ニトロベンゼンをAlCl3 存在下、塩化メチルで処理しても合成できる。

 

bの記述は、ニトロベンゼンを基質とし、芳香族求電子置換反応のフリーデル・クラフツ アルキル化反応でメチル化しようという試みである。
しかし、ニトロベンゼンは、ニトロ基の強力な電子求引性電子効果によりベンゼン環の電子密度が低下しているため、求電子置換反応が起こりにくい。また、ニトロ基が置換するベンゼン環は芳香族求電子置換反応においてメタ配向性を示すため、反応が起こってもメタ位が優先して置換されることになる。

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

なお、フリーデル・クラフツ アルキル化反応では、アルキル基の置換が環の1つの炭素で起こるのに留まらず、アルキル基の置換が続けて複数の炭素で起こり、多置換体を生成することがある。その理由として、芳香環にアルキル基が置換すると、アルキル基の電子供与性電子効果により芳香環の電子密度が高まり、求電子置換反応の反応性が高まるためである。

 

 

◆ cについて

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

 

過マンガン酸カリウム(KMnO4)は酸化剤であり、反応Xではベンジル位が酸化されてCOOHとなる。
亜鉛は還元剤であり、反応Yではニトロ基が還元されてアミノ基となる。亜鉛還元では、状況によって液性を酸性・中性・塩基性にする。

 

 

★ 有機化学における酸化・還元

 

有機化学における酸化とは、ある原子(通常は炭素)の電子密度が低下する反応を指す。その原子よりも相対的に電気陰性度が大きい原子との結合が形成される場合は酸化であり、例として、炭素に酸素・窒素・ハロゲンが結合することは酸化である。また、その原子よりも電気陰性度が小さい原子との結合が切れる場合も酸化に該当し、炭素−水素の結合が切れることは酸化である。

 

 

有機化学における還元とは、ある原子(通常は炭素)の電子密度が上昇する反応を指す。その原子よりも相対的に電気陰性度が小さい原子との結合が形成される場合は還元であり、例として、炭素−水素の結合が形成されることは還元である。また、その原子よりも電気陰性度が大きい原子との結合が切れる場合も還元に該当し、炭素と酸素・窒素・ハロゲンとの結合が切れることは還元である。

 

 

◆ dおよびeについて

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

d × 反応Zは、SN2 反応の機構で進行する。
e ○ 化合物Eの矢印で示した酸素原子は、エタノール由来である。

 

カルボン酸・カルボン酸誘導体(R-CO-L)と求核試薬(Nu)との反応として一般に起こりやすいのは求核アシル置換反応であり、結果として、脱離基(L)がNuに置換したもの(R-CO-Nu)と脱離基のアニオン(L−)が生成する。

 

カルボン酸・カルボン酸誘導体(R-CO-L)の求核アシル置換反応は次のような二段階の付加−脱離反応である。
まず、カルボニル(C=O)の正に分極した炭素(Cδ+)に求核試薬(Nu)が付加し、四面体中間体が生成する。
次に、四面体中間体から脱離基(L)が外れる。結果として、R-CO-Lにおいて脱離基(L)がNuに置換したもの(R-CO-Nu)が生成する。
下記はカルボン酸・カルボン酸誘導体の求核アシル置換反応の概観である。

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

 

設問の反応Zはフィッシャーのエステル合成である。

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

カルボン酸(R1CO-OH)とアルコール(R2OH)を酸触媒下で加熱すると、求核アシル置換反応により、エステル(R1CO-OR2)と水が生成する。これをフィッシャーのエステル合成と呼ぶ。カルボン酸のカルボニル炭素はそのままだと求核試薬との反応性は高くないが、酸触媒によりカルボニルの酸素がプロトン化されると、カルボニル炭素の正電荷(Cδ+)が強まり、求核試薬との反応性が高まる。そこへアルコールまたはフェノールのヒドロキシ基が求核攻撃し、求核アシル置換反応の結果、エステルが生成する。
この反応は平衡反応であり、出発物のカルボン酸またはアルコールを大過剰にするか、もしくは、生成物のエステルまたは水を順次反応系の外へと取り出して反応系内で過少にすると、平衡は生成物に傾く。

 

設問の反応Zは下記のように進む。

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

 

なお、SN2反応は基質に求核剤が付加すると同時に脱離基が脱離するという一段階で済む反応である。
下記にSN2反応の概観を示す。

 

96回薬剤師国家試験問13 アミノ安息香酸エチルの合成法

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