シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

第94回薬剤師国家 問13
次の反応式は、日本薬局方医薬品シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法の1つについて、その一部分を示したものである。この合成法に関する記述の正誤を判定してみよう。

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

a 反応Aは、二酸化イオウと塩化水素が発生するラジカル反応である。

 

b 反応Bは、芳香族求電子置換反応である。

 

c 反応Cは、ベンジル位における付加反応である。

 

d 反応Dは、脱離反応であり、(E)-アルケンを与える。

 

e 反応Eの生成物には、不斉炭素が存在する。

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第94回薬剤師国家 問13 解答解説
◆ aについて

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

a × 反応Aは、二酸化イオウと塩化水素が発生するラジカル反応である。

 

酸塩化物の合成法は、カルボン酸に対して、塩化チオニル(SO2Cl),塩化ホスホリル(POCl3),五塩化リン(PCl3),塩化オキザリル(ClCOCOCl)などの塩素化剤を反応させる。

 

反応Aでは、カルボン酸(R-CO-OH)に塩化チオニル(SOCl2)を反応させてカルボン酸塩化物(R-CO-Cl)を生成しているが、その機構は下記の通り。
カルボン酸(R-CO-OH)と塩化チオニル(SOCl2)の反応では、まずカルボン酸が塩化チオニルの硫黄原子に求核攻撃を行い、中間体のクロロ亜硫酸エステルと副産物の塩化物イオン(Cl−)を生成し、その後、クロロ亜硫酸エステルに対して塩化物イオンが付加−脱離する求核アシル置換反応が起こり、酸塩化物(R-CO-Cl)と副産物として二酸化硫黄(SO2)と塩化水素(HCl)が生成する。二酸化硫黄と塩化水素が反応系の外へと除かれるので、この酸塩化物の生成反応は不可逆反応となる。

 

 

◆ bについて

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

b ○ 反応Bは、芳香族求電子置換反応である。

 

反応Bは、芳香族化合物のフリーデル・クラフツ アシル化反応が分子内で起こっていると考えられる。

 

★ 芳香族求電子置換反応のフリーデル・クラフツ アシル化反応

 

芳香族求電子置換反応について、芳香環に求電子試薬としてアシルカチオン(R−C+=O)を反応させ、アシル基を置換させる反応をフリーデル・クラフツ アシル化反応と呼ぶ。

 

酸ハロゲン化物や酸無水物とAlCl3やBF3などのルイス酸を反応させると、酸ハロゲン化物や酸無水物の非共有電子対を持つO原子やハロゲンがルイス酸の空軌道を持つ原子と反応し、アシルカチオン(R−C+=O)が生成する。芳香環に対して求電子試薬のアシルカチオン(R−C+=O)を反応させると、芳香環においてHとアシル基(R−C=O)が置換する求電子置換反応が進行する。

 

反応Bの分子内のフリーデル・クラフツ アシル化反応の進行は下記の通り。

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

 

◆ cについて

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

c × 反応Cは、ベンジル位における付加反応である。
→ 〇 反応Cは、ベンジル位における置換反応である。

 

反応Cはアルカンのラジカルハロゲン化である。
NBS(N−ブロモスクシンイミド)から臭素分子(Br2)が生成する。紫外線の光エネルギーが与えられると、Br2が均一開裂し(ホモリシス)、臭素ラジカル(Br・)が発生する。
臭素ラジカル(Br・)はアルカンから水素をラジカル(H・)として引き抜き、炭素ラジカル(C・)と臭化水素(HBr)が生成する。ベンジルラジカル(Ph−C・)やアリルラジカル(C=C−C・)は共鳴安定化するので、ベンジル位やアリル位の水素がラジカルとして抜かれやすい。設問の基質ではベンジルラジカル(Ph−C・)が生成する。HBrはNBSと反応し、Br2を生成する。ベンジルラジカル(Ph−C・)とBr2が反応し、ベンジル位が臭素化され、臭素ラジカル(Br・)が生成する。Br・が別のトルエンと反応すれば同じラジカル反応が繰り返される。ラジカル同士が反応すると、分子のみが生成して新たなラジカルを生成しないので、ラジカル連鎖反応は停止する

 

反応Cのラジカルハロゲン化は下記のように進む。

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

 

◆ dについて

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

d × 反応Dは、脱離反応であり、(E)-アルケンを与える。
→ 〇 反応Dは、脱離反応であり、(Z)-アルケンを与える。

 

反応Dは、ハロゲン−sp3炭素の構造を有するハロゲン化合物を基質とした脱離反応によるアルケンの生成である。Brが結合する炭素とその炭素に隣接するsp3炭素から、それぞれBrとHが脱離し、それらの炭素の間にアルケン(C=C)が生成する。

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

IUPAC命名法において、二重結合の立体異性体の表し方について、E,Zによる表示法がある。
EZ表示法については、下記のリンク先を参照

 

EZ表示法について

 

 

反応Dで生成したアルケンを見ると、

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13
優先順位の高いものが同じ側にあるのでZ体である。

 

 

★ ハロゲン−sp3炭素を有するハロゲン化合物は求核置換反応または脱離反応の基質となる。
ハロゲン(X)や酸素といった電気陰性度の大きい原子が結合したsp3炭素(X−sp3炭素,O−sp3炭素)では、ハロゲン(X)や酸素がsp3炭素との共有電子を強く引っ張るため、X−sp3炭素、O−sp3炭素の結合は大きく分極して切れやすくなっている。
このことから、ハロゲン−sp3炭素を有する有機ハロゲン化合物は求核置換反応(SN1,SN2)や脱離反応(E1,E2)の基質となる。

 

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◆ eについて

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

e × 反応Eの生成物には、不斉炭素が存在する。
→ 〇 反応Eの生成物には、不斉炭素が存在しない。

 

反応Eはケトンに対してグリニャール試薬が求核付加し、アルコールを生成する反応である。

 

グリニャール試薬では、Mgと結合した炭素が負電荷を帯びており(C:−)、カルボアニオン(R:−)として振る舞う。
アルデヒド・ケトン(R1-CO-R2)にグリニャール試薬を反応させると、カルボアニオン(R3:−)が正に分極したアルデヒド・ケトンのカルボニル炭素(Cδ+)に求核付加し、C=OがC(R3)−O:‐となり、その後に水や酸の希薄溶液で処理すると、R1-C(R3)OH-R2のアルコールとなる。
この反応では、反応中心炭素が不斉炭素となり、立体異性体が生じる可能性がある。

 

グリニャール試薬では、Mgと結合した炭素が負電荷を帯びており(C:−)、カルボアニオン(R:−)として振る舞う。
アルデヒド・ケトン(R1-CO-R2)にグリニャール試薬を反応させると、カルボアニオン(R3:−)が正に分極したアルデヒド・ケトンのカルボニル炭素(Cδ+)に求核付加し、C=OがC(R3)−O:‐となり、その後に水や酸の希薄溶液で処理すると、R1-C(R3)OH-R2のアルコールとなる。
この反応では、反応中心炭素が不斉炭素となり、立体異性体が生じる可能性がある。

 

シプロヘプタジン塩酸塩水和物の合成法 94回薬剤師国家試験問13

 

設問の反応Eは下記ように進む。設問の基質では、反応中心炭素が不斉炭素とはならない。

 

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