プラスグレルの生体内の代謝,立体,薬理作用 第104回薬剤師国家試験問209
第104回薬剤師国家試験 問209
プラスグレルは生体内の代謝により活性代謝物Ｃに変換されて効果を発揮するプロドラッグである。以下の記述の正誤を判定してみよう。
1 プラスグレルはチエノピリジン系医薬品である。
2 プラスグレルから代謝物Ａへの変換にはプロテアーゼの作用が必須である。
3 代謝物Ａと代謝物Ｂとは互変異性体の関係にある。
4 代謝物Ｂにはジアステレオマーが存在する。
5 活性代謝物Ｃは血小板の標的タンパク質と共有結合する。
第104回薬剤師国家試験 問209 解答解説
◆ 1について
1 ○ プラスグレルはチエノピリジン系医薬品である。
詳細は下記のリンク先を参照
104回問209の1
◆ 2について
2 × プラスグレルから代謝物Ａへの変換にはプロテアーゼの作用が必須である。
→ ○ プラスグレルから代謝物Ａへの変換にはエステラーゼの作用が必須である。
下記の通り、プラスグレルから代謝物Ａへの変換は、エステル結合の加水分解であるので、
エステラーゼが作用すると考えられる。
エステラーゼとは、エステル結合を加水分解する酵素である。
なお、プロテアーゼとは、ペプチド結合を加水分解する酵素である。
◆ 3について
3 ○ 代謝物Ａと代謝物Ｂとは互変異性体の関係にある。
AとBはケト−エノール互変異性体の関係にある。
詳細は下記のリンク先を参照
104回問209の3
◆ 4について
4 ○ 代謝物Ｂにはジアステレオマーが存在する。
詳細は下記のリンク先を参照
104回問209の4
◆ 5について
5 ○ 活性代謝物Ｃは血小板の標的タンパク質と共有結合する。
プラスグレルの代謝物Bは、代謝酵素のCYPの触媒により、チオエステル結合の分解による開環反応で、活性代謝物Cに変換される。
チオール（−SH）を有する活性代謝物Cは、血小板膜のADP受容体P2Y12のシステイン残基のチオール（−SH）とジスルフィド結合を形成する。
ジスルフィド結合は共有結合なので、血小板膜のADP受容体P2Y12は不可逆的に阻害されることになる。
血小板膜のADP受容体P2Y12が阻害されることで、血小板凝集は抑制される。
チエノピリジン系抗血小板薬のチクロピジン（パナルジン）、クロピドグレル（プラビックス）、プラスグレル（エフィエント）は、血小板膜のADP受容体P2Y12を“不可逆的”に阻害し、血小板のアデニル酸シクラーゼ活性を増強し、cAMP産生を高め、血小板凝集能・放出能を抑制する。
ちなみに、クロピドグレル（プラビックス）は立体異性体のうちのS体のみだが、プラスグレル（エフィエント）はラセミ体である。
下に示す、チカグレロル（ブリリンタ）はチエノピリジン系ではないが、血小板のADP受容体P2Y12を“可逆的に”阻害し、血小板凝集を阻害する。
チカグレロル（ブリリンタ）はチエノピリジン系と異なりプロドラッグではなく、代謝を受けないそのままの構造で直接的に作用するので、理論的に代謝酵素による個人差は生じない、効果発現が比較的に早いことが考えられる。
さらに、チエノピリジン系はADP受容体P2Y12の不可逆阻害であるのに対し、チカグレロルは可逆的阻害であるため、薬効の消失が比較的に早いと考えられる。
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第104回問208,209（e-RECさん）